"ALL’OSPEDALE NIGUARDA DI MILANO, DOPPIO TRAPIANTO DI FEGATO E PANCREAS."

Cirrosi epatica e diabete mellito insulinodipendente: due malattie in costante aumento, spesso coincidenti nello stesso paziente. Vantaggi e prospettive del trapianto combinato. E ancora: la situazione delle donazioni d’organo.

Intervista di Marina Palmieri,

con il dott. Luciano De Carlis e il dott. Cosimo Vincenzo Sansalone

Un doppio trapianto di fegato e pancreas: è questo il nuovo intervento di trapianto combinato che, nello scorso mese di Luglio 2005, è stato eseguito all’Ospedale Niguarda di Milano su un uomo di 44 anni che era affetto da cirrosi epatica e da diabete mellito insulinodipendente. Questo intervento, in realtà, si inserisce in una intensa attività di doppio trapianto che, sempre all’Ospedale Niguarda, viene praticata ormai da tempo. La “novità” del trapianto combinato di fegato e pancreas è dunque tale ove si consideri che prima di allora, almeno in Italia, mai questi due organi erano stati trapiantati assieme. A riequilibrare l’impatto della notizia che, all’indomani del doppio trapianto fegato-pancreas, tanta curiosità ha suscitato nei media è il tenore delle stesse considerazioni che abbiamo raccolto dai due chirurghi che hanno eseguito tale intervento: il dottor Luciano De Carlis, responsabile dell’Unità Operativa di trapianti del fegato dell’Ospedale Niguarda di Milano, e il dottor Cosimo Vincenzo Sansalone, responsabile dell’Unità Operativa di trapianti di rene e pancreas dello stesso Ospedale Niguarda di Milano.

Accogliendo le loro considerazioni, e cercando di trattare l’argomento con la cautela che richiede la notizia di questo specifico doppio trapianto (anche in attesa che esso possa essere praticato su un vasto numero di pazienti), siamo tuttavia certi che l’illustrazione delle due fasi dell’intervento, delle misure e delle particolari accortezze chirurgiche messe in atto in tale occasione, siano oggetto di sicuro interesse per i nostri lettori. Questo ed altro nell’intervista che segue, che contiene anche indicazioni preziose sullo stato delle donazioni d’organo in Italia, sull’impegno che pure in termini organizzativi richiede l’esecuzione di un trapianto e, non per ultimo, sulle nuove prospettive scientifiche connesse anche ad alcune dinamiche immunologiche del doppio trapianto.

Il caso clinico del paziente: diabetico sin dall’infanzia e affetto da cirrosi epatica,

restituito a una vita normale dal doppio trapianto fegato-pancreas.

Soddisfazione sul risultato, ma anche cautela sulle prospettive.

44 anni, diabetico insulinodipendente sin dall’infanzia e poi affetto da cirrosi epatica contratta da virus di epatite C, il paziente sottoposto nel Luglio 2005 al doppio trapianto fegato-pancreas è stato al centro dei “riflettori” della cronaca all’indomani di questo inedito intervento. Un intervento che lo ha restituito a una vita normale, grazie all’innesto di un nuovo fegato (trapianto eseguito dal dottor Luciano De Carlis) e del blocco pancreatico (trapianto eseguito dal dottor Cosimo Vincenzo Sansalone). Un intervento alquanto particolare, non soltanto perché – come abbiamo appreso - non sono molti i pazienti che presentano una combinazione di una patologia epatica e di un diabete mellito insulinodipendente di tale gravità da dover ricorrere a un trapianto simultaneo, ma anche perché i trattamenti combinati fino a ieri eseguiti proprio su pazienti affetti da entrambe tali patologie comprendevano trapianto di fegato e trapianto di insule pancreatiche. Non, dunque, trapianto di fegato e trapianto dell’intero organo pancreatico, come invece nel caso presentato in questo servizio.

Perché, dunque, si è deciso di trapiantare l’intero blocco pancreatico, anziché le singole insule pancreatiche? Il motivo, come ci è stato spiegato dai chirurghi che hanno eseguito l’intervento, sta nel fatto che il trapianto delle sole insule pancreatiche non si è finora dimostrato un trattamento di lunga durata, in quanto le insule pancreatiche si esauriscono per fenomeni di tipo rigettuale. L’organismo, cioè, reagisce considerando queste insule come estranee, con la conseguenza che la funzionalità delle insule pancreatiche si dimostra piuttosto ridotta nel tempo. Proprio per ovviare al fatto che le insule pancreatiche non sono in grado di resistere a lungo, è stato dunque deciso di eseguire un trapianto combinato del fegato e del pancreas intero, in modo tale da garantire al paziente una maggior vita possibile sia del fegato, sia dell’organo pancreatico.

Fatta questa premessa entriamo nel vivo dell’intervista, con una prima parte dedicata al decisivo cambiamento di condizioni cliniche e di “qualità di vita” consentito dal doppio trapianto fegato-pancreas.

Dottor De Carlis, qual era il quadro clinico del paziente, prima che venisse sottoposto al doppio trapianto di fegato-pancreas? E attualmente, come si presentano le condizioni del paziente?

■ Dottor Luciano De Carlis, Responsabile dell’Unità Operativa di Trapianti del fegato, Ospedale Niguarda di Milano:

Le condizioni del paziente sono stabilizzate; ha una funzionalità epatica normale e una glicemia perfettamente controllata, senza infusione di insulina e senza assunzione di farmaci antidiabetici orali. Il paziente ormai conduce una vita normale e si sente anche pronto a riprendere quanto prima la sua attività lavorativa. Quanto al quadro clinico di partenza, va ricordato che il paziente presentava condizioni epatiche molto gravi, che lo costringevano a un’ospedalizzazione frequentissima: era infatti soggetto a frequenti episodi di scompenso epatico importanti, inclusi episodi di coma epatico e di ascite ricorrente. Ad aggravare ulteriormente questo quadro clinico è poi intervenuto il peggioramento delle condizioni del diabete (sia per insufficienza epatica ingravescente, sia per il decorso evolutivo naturale della malattia stessa) che comportava al paziente dei disagi molto seri: il paziente cominciava ad essere affetto da una neuropatia periferica importante, aveva un'iniziale retinopatia, un'iniziale nefropatia, e soprattutto andava incontro a frequenti episodi di iperglicemia alternati a episodi di ipoglicemia, con conseguenti episodi di coma diabetico. Un quadro clinico, dunque, che si presentava molto critico. Stante la delicatezza dell’intervento eseguito, abbiamo ovviamente preferito essere estremamente cauti nella dimissione. Però l’intervento del doppio trapianto fegato-pancreas non ha comportato episodi di rigetto, né complicanze particolari, se non una cistite (peraltro abbastanza frequente nel paziente immunodepresso) che è stata trattata con specifica terapia antibiotica.

Interessante, nel merito della fase post-operatoria del caso qui presentato, anche una breve annotazione “di cronaca” raccolta dalle parole del dottor Sansalone: che ha il merito di spiegarci, con vividezza, fino a che punto, oggigiorno, il mondo dell’informazione (o meglio, di certa parte dell’informazione) possa arrivare a interagire col mondo della sanità, e in che modo quest’ultimo possa trovarsi al centro dei “riflettori della cronaca” anche suo malgrado, anche nonostante il riserbo professionale del personale medico. Ma anche un’annotazione che si presta a considerazioni importanti sulla necessità di cautela, di prudenza,che secondo gli specialisti del trapianto d’organo deve accompagnare ogni prospettiva terapeutica sul lungo periodo.

Dottor Sansalone, può fornirci qualche informazione sul decorso post-operatorio del paziente sottoposto al doppio trapianto fegato-pancreas?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone, Responsabile dell’Unità Operativa di Trapianti di rene e pancreas, Ospedale Niguarda di Milano:

Il decorso post-operatorio non ha presentato problemi particolari e non è stato significativamente diverso da quello di tutti gli altri pazienti trapiantati. Il paziente è dapprima stato sottoposto a circa quattro giorni di terapia intensiva, quindi è stato trasferito al reparto di terapia subintensiva: un ambiente, questo, che ovviamente presenta maggiori garanzie di sterilità rispetto a un reparto di chirurgia normale, ma nel quale il paziente, non più intubato, viene restituito a condizioni assolutamente normali. Il nostro paziente, quindi, già durante la fase di terapia subintensiva ha subito ripreso a mangiare, a parlare, a muoversi, e così via. Il decorso post-operatorio, di per sé, è durato circa un mese. Poi, in realtà, il paziente è rimasto da noi più di un mese e mezzo, sia soprattutto per i vari controlli medici ai quali ha dovuto sottoporsi, sia perché, essendo nel frattempo stata diffusa questa notizia del doppio trapianto - che secondo me ha avuto un impatto eccessivo sui mass-media, tanto che in brevissimo tempo sono arrivati qui in ospedale moltissimi giornalisti e fotografi - si è trovato a rilasciare varie interviste..

Perché ritiene eccessivo l’impatto che per certi versi ha avuto la notizia di questo doppio trapianto? E in particolare: quali sono, sempre a tale riguardo, le Sue considerazioni di chirurgo che da tanti anni esegue trapianti d’organo?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone, (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

A mio parere, la notizia di un doppio trapianto fegato-pancreas va presentata con una certa sobrietà, perché naturalmente noi non sappiamo con esattezza quale sia la popolazione che può avvantaggiarsi del doppio trapianto. Sappiamo, sì, che la cirrosi epatica è una malattia estremamente comune in Italia e che estremamente comune è purtroppo anche il diabete; sappiamo che entrambe le malattie sono in aumento; ma non sappiamo in quanti casi la cirrosi e il diabete arrivino a coincidere in uno stesso malato. Si tratta di due malattie a sé stanti, che presentano caratteristiche eziologiche assolutamente indipendenti. Il caso del paziente qui sottoposto al doppio trapianto (trapianto fegato-pancreas) ha però dimostrato che può capitare il paziente che, essendo diabetico sin dalla prima infanzia ed avendo contratto da anni il virus da epatite C, vada incontro a un’epatite molto aggressiva poi con cirrosi e quindi con sviluppo di una grave forma di insufficienza epatica: un tipo di paziente, dunque, che (proprio per la compresenza di queste malattie) ha bisogno sia del trapianto di fegato, sia del trapianto di pancreas. E allora, anche per poter fornire qualche indicazione in più sulle donazioni d’organo occorrenti per un simile intervento di doppio trapianto, abbiamo bisogno di sapere quanti siano effettivamente i malati che sono affetti da entrambe queste malattie e che potrebbero essere utilmente considerati proprio per il doppio trapianto fegato-pancreas.

Tecniche standardizzate. Il “passaggio” dal primo al secondo trapianto.

L’intervento di doppio trapianto fegato-pancreas eseguito lo scorso Luglio all’Ospedale Niguarda è durato complessivamente circa 12 ore, inclusi i tempi occorsi per l’induzione dell’anestesia e i tempi di risveglio del paziente. L’intervento chirurgico, di per sé, è durato circa 9 ore: circa 4 ore e mezzo per il trapianto di fegato (prima fase dell’intervento) e altrettanto per il trapianto del blocco duodeno pancreatico (seconda fase dell’intervento). Come viene preparato un paziente che debba ricevere, dunque, il doppio trapianto fegato-pancreas, e quali cautele chirurgiche occorre seguire affinché il “passaggio” dal primo al secondo trapianto sia il più possibile esente da rischi? È questa l’altra domanda che abbiamo rivolto ai chirurghi che hanno eseguito il trapianto combinato e simultaneo di fegato-pancreas, i quali ci hanno fornito interessanti indicazioni sia sull’alto livello di standardizzazione ed evoluzione delle tecniche oggi impiegate per questo tipo di intervento, sia su alcuni accorgimenti specifici che rendono possibile limitare al massimo i problemi insiti nel doppio trapianto.

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

Dopo aver praticato un’incisione addominale, incisione che rimane unica per la prima e per la seconda fase dell’intervento, si procede prima all’intervento di epatectomia ossia di asportazione del fegato malato, quindi si procede all’impianto del fegato da donatore cadavere. Il fegato (quello “nuovo” – n.d.a.) viene allocato nello stesso sito del fegato asportato: si tratta pertanto di un trapianto ortotopico, oggigiorno eseguito con tecniche altamente standardizzate e che in genere non prevedono quasi mai il bypass endovenoso. Una volta finito l’impianto del nuovo fegato, si allarga lievemente l’incisione addominale e si incomincia il trapianto del pancreas, che è invece un trapianto eterotopico: questo significa che il pancreas nativo non viene asportato e che il nuovo pancreas viene messo in una porzione di duodeno nel fianco fossa iliaca di destra, cioè in una posizione che non è quella normale: si procede quindi come nel caso di un trapianto di rene, perché anche in quel caso il rene malato nativo non viene generalmente asportato, mentre il rene “nuovo” viene aggiunto in fossa iliaca in una posizione diversa da quella è la posizione naturale.

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone, (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Nello specifico della tecnica, il trapianto del pancreas che abbiamo eseguito lo scorso Luglio non si è differenziato in alcun modo dai trapianti che vengono eseguiti nei pazienti che ricevono il solo trapianto del pancreas. La particolarità dell’intervento, però, è stata costituita dal fatto che sul paziente era stato eseguito un trapianto di fegato immediatamente prima, e che i problemi della coagulazione erano ancora in essere nel momento in cui noi abbiamo proceduto al trapianto del pancreas. Un fegato appena impiantato ha dei valori di coagulazione che sono un po’ più bassi che nella norma, anche se le capacità di sintesi sono quasi immediate. Affinché i test di coagulazione tornino nella norma, occorre in genere che trascorrano 12-13 ore, un termine che ovviamente noi non possiamo far attendere, e perciò dobbiamo accettare un quota di rischio aggiuntivo nel trapianto del pancreas, sapendo che c’è un sanguinamento possibile. È questa la vera difficoltà tecnica del doppio trapianto. Pertanto, se in una fase di facile sanguinamento si deve eseguire una seconda procedura chirurgica di trapianto, questa richiederà naturalmente più attenzione e anche tempi più lunghi. Infatti, in questo caso, il trapianto di pancreas è durato circa un’ora in più rispetto al trapianto di pancreas che noi eseguiamo nei pazienti che ricevono solo pancreas. In totale, è durato circa 4 ore e mezza. Va poi tenuto presente che il paziente che arriva al trapianto di fegato perché affetto da cirrosi, proprio come il giovane che mesi fa abbiamo operato (paziente affetto da cirrosi e anche da diabete), ha già un fegato che tende a non coagulare e che perciò sanguina facilmente: un problema, questo, che rende difficile già tutta la procedura di terapia del “vecchio” fegato e quella d’impianto del “nuovo” fegato.

Trapianto di blocco pancreatico, lasciando in sede il pancreas nativo.

Dottor Sansalone, il pancreas nativo del paziente non è stato toccato e si è proceduto con l’innesto del blocco pancreatico. Può spiegarci quale complessità e quali eventuali inconvenienti presenta questa procedura di trapianto? E quali i benefici più rilevanti per il paziente?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Il trapianto del pancreas è una procedura certamente delicata (che richiede esperienza, pazienza e anche una conoscenza abbastanza specifica del singolo ammalato), ma dal punto di vista tecnico non presenta molti inconvenienti. Può comportare però alcuni rischi, il più importante dei quale è connesso all’asportazione della milza. La milza dev’essere tolta dal blocco pancreatico da trapiantare, perché è un potente immunostimolatore. È stato infatti dimostrato che se, diversamente, la milza viene lasciata in sede, il rigetto dell’organo trapiantato è un effetto molto più frequente. Perciò noi dobbiamo obbligatoriamente toglierla, proprio perché togliendo la milza togliamo il principale fattore che consente al sangue che arriva al pancreas dall’arteria splenica di uscire altrettanto velocemente. Però il togliere la milza comporta ovviamente che l’arteria non ha più il letto splenico a valle, e quindi il circolo sia arterioso sia venoso è rallentato. Questo comporta purtroppo una certa incidenza di trombosi venose precoci, che in tutte le casistiche si aggira attorno al 5-8% secondo i vari Centri di trapianto, e a volte supera il 10%. Naturalmente oggigiorno abbiamo messo a punto delle procedure che consentono di limitare questa complicanza, però si tratta pur sempre di una complicanza temibile, perché se si trombizza la vena bisogna togliere l’organo trapiantato. L’incidenza attuale di mortalità per questo tipo di complicanza è del 5% circa, e nessun chirurgo che esegua trapianti di pancreas (nei nostri Centri di trapianto italiani così come in tutti gli altri Centri del mondo) è esente da questa complicanza terribile. Uno dei rischi maggiori cui l’organo del pancreas va incontro è rappresentato proprio dai problemi chirurgici post-operatori creati dalla trombosi, perché a causa di questa complicanza perdiamo circa il 5-7% dei pancreas trapiantati.

Per contro, i vantaggi del trapianto di pancreas sono straordinari, perché il paziente che ha un diabete mellito insulinodipendente che duri, poniamo, da 15-20 anni, oppure (come molto spesso accade) insorto durante l’infanzia o addirittura durante la prima infanzia (così come lo era il diabete di cui era affetto il paziente che abbiamo trattato con il doppio trapianto fegato-pancreas), ebbene, questo tipo di paziente diabetico purtroppo non sempre ha un beneficio completo dall’uso della terapia insulinica. Vi è cioè una certa quota di diabetici che non riesce a controllare bene il metabolismo glucidico. Si tratta di pazienti che nell’arco della giornata vanno incontro a numerosi episodi di iperglicemia e di ipoglicemia, episodi questi che, oltre che essere ovviamente dannosi già nell’immediato, nel lungo periodo provocano danni gravissimi. L’ipoglicemia, in particolare, tende a far svenire l’ammalato, e sul lungo periodo può comportare dei danni metabolici cerebrali, mentre invece l’iperglicemia provoca a lungo andare dei danni irreversibili alla retina, ai nervi periferici, ai nervi del sistema vegetativo al di sopra dell’intestino, e ovviamente al sistema cardiovascolare. Quindi il diabete produce di sicuro degli effetti negativi sul lungo periodo, che sono stati dimostrati in moltissimi malati: colpisce il rene e provoca dell’insufficienza renale; colpisce la retina e può comportare una retinopatia grave fino alla cecità; può dar luogo, ancora, a problemi di neuropatia periferica tali che fanno sì che i malati, per esempio nell’atto del camminare, non sempre riescano a percepire perfettamente la sensibilità, a causa proprio di quelle “ulcere da trauma” che in realtà sono dovute al fatto che il paziente non percepisce dolore e quindi non si ferma un attimo prima che il danno sulla cute, ovvero il trauma, venga fatto. Inoltre c’è il problema delle cardiopatie su base diabetica, che com’è noto comportano una maggiore incidenza di mortalità cardiaca (in media i diabetici muoiono circa vent’anni prima rispetto alla popolazione generale).

Tempi di sicurezza e modalità di conservazione degli organi.

Quali accorgimenti richiede la conservazione di un organo espiantato - nello specifico quello del fegato e quello del pancreas - in modo che in vista del successivo trapianto siano ridotti al massimo gli eventuali problemi di deterioramento?

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

Il fegato viene asportato dal donatore, che generalmente è un donatore cadavere, e ovviamente deve essere esanguinato; il sangue viene sostituito da un liquido di perfusione, ricco di potassio, che consente la conservazione dell’organo per diverse ore. Il fegato, il pancreas, i reni vengono immessi in questa soluzione e vengono mantenuti così a 4 gradi centigradi; tolti poi dal loro contenitore termico, vengono immessi nel nuovo organismo proprio immediatamente prima che si formi l’anastomosi vascolare; dopodiché, non appena completata l’anastomosi vascolare viene riaperto il flusso ematico arterioso, venoso, portale etc. e si ottiene una riperfusione dell’organo. Per quanto riguarda, in particolare, il fegato, si tratta di un organo che sopporta circa 12-14 ore di tempo di ischemia, cioè di tempo che intercorre dal momento in cui l’organo viene asportato dal donatore cadavere al momento in cui vengono riaperti i flussi ematici. In casi eccezionali abbiamo avuto organi che hanno aspettato anche 16-18 ore (prima di essere innestati nell’organismo ospite) e che tuttavia hanno poi dimostrato una buona ripresa funzionale, ma in genere si cerca di non superare le 12 ore. Il termine di 12 ore, va ricordato, è il tempo massimo entro il quale l’organo del fegato (come pure quello del pancreas) mantiene la capacità di essere conservato al freddo in soluzioni particolari: si tratta di soluzioni che consentono di azzerare il metabolismo e di mantenere uno scambio ionico fra la cellula e il liquido extracellulare che sia ottimale, come è per le nuove perfusioni che in questo Centro dell’Ospedale Niguarda utilizziamo già da una decina d’anni.

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Noi abbiamo oggi delle soluzioni di straordinaria efficacia, che consentono di perfondere gli organi - reni, fegato, pancreas - direttamente sul cadavere. Per di più con la stessa soluzione, ossia con un’unica soluzione, possono essere perfusi tutti e tre gli organi. Si tratte di ottime soluzioni di perfusione e, nel contempo, di ottime soluzioni di conservazione dell’organo. In quello stesso liquido, perciò, l’organo viene lavato, perfuso e conservato a 4 gradi centigradi: è così per il pancreas, che dunque non riceve che un danno davvero minimo, ma è così ovviamente anche per reni e fegato. C’è un termine, poi, oltre il quale i danni cominciano a diventare importanti: per il pancreas, in generale, è meglio stare sotto le 14 ore (un tempo massimo di ischemia complessiva che è considerato un “tempo di sicurezza”, entro il quale non si presentano problemi particolari); per il rene è raccomandabile non superare le 22-23 ore. Riuscire ad eseguire il trapianto prima possibile è una regola aurea, regola che tuttavia non sempre è possibile rispettare perché a volte subentrano alcuni fattori, come soprattutto quelli dovuti all’organizzazione e alla distanza del donatore, che non lo consentono; tuttavia, anche in questi casi e sempreché ovviamente siano rispettati i tempi massimi di sicurezza, risultano molto efficaci le nuove soluzioni per la perfusione e per la conservazione che, torno a sottolinearlo, sono di ottima qualità.

Domanda e Offerta di donazioni d’organo.

Dottor De Carlis, qual è la stima più attendibile di fabbisogno di trapianti di fegato, in Italia? E, ancora, è una stima ragionevolmente “coperta” dalla donazione di organi, oppure no?

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

Attualmente in Italia ci sono 19 Centri di Trapianto autorizzati al trapianto di fegato, e attualmente ogni anno si eseguono circa mille trapianti di fegato. Però abbiamo una lista d’attesa che è almeno del doppio. Si stima che, sul totale dei pazienti in lista d’attesa per il trapianto, la percentuale dei pazienti che muoiono in attesa del trapianto stesso sia del 5-10%, a seconda dei Centri. Noi medici cerchiamo sempre di eseguire i trapianti nei pazienti più gravi, e perciò di ridurre la mortalità dei pazienti in lista, però è logico che, nell’attesa del trapianto, anche gli altri pazienti finiscono via via col diventare gravi: un enorme problema, questo, che qui colgo l’occasione di sottolineare. Complessivamente e sempre per ciò che riguarda il settore dei trapianti di fegato, pur avendo in Italia una donazione d’organo abbastanza soddisfacente (attualmente, l’Italia è al secondo posto in Europa per donazioni), dobbiamo rilevare che in alcune regioni italiane l’offerta di donazioni è molto ridotta. In questi ultimi mesi, un calo importante nelle donazioni d’organo si registra in Lombardia, che in questo senso sta attraversando un periodo di crisi: una crisi che occorrerà valutare meglio, cercando di identificare le cause dalle quali essa dipende: cause che, va aggiunto, non sono affatto rappresentate dalla volontà dei parenti (parenti dei deceduti – n.d.a.), che in genere è sempre abbastanza alta.

Per ovviare in parte a questa discrepanza tra domanda e offerta, ossia tra domanda di trapianto e possibilità di ottenere donazioni d’organo, abbiamo ampliato un po’ l’orizzonte dei donatori disponibili - sempre ovviamente con criteri di grande sicurezza e a condizione che si tratti effettivamente di donatori idonei - utilizzando anche categorie di donatori che un tempo venivano invece considerati poco idonei. Per i trapianti di fegato possiamo per esempio utilizzare anche donatori anziani, persino di 80-85 anni, senza che ciò costituisca alcun rischio per il paziente che riceve l’organo. Il fegato infatti è un organo con una capacità di risintesi, di rigenerazione, molto importante; quindi anche un organo di una certa età (cioè di un donatore anziano) quando viene immesso in una persona giovane può poi rigenerarsi in maniera tale da garantire un'ottima funzionalità. Inoltre, sempre per cercare di soddisfare di più la lista d’attesa, dal 2001 abbiamo avviato qui all’Ospedale Niguarda alcuni nuovi programmi per i trapianti di rene e di fegato da vivente: trapianti che ci stanno procurando molte soddisfazioni dal punto di vista del risultato e che, tuttavia, rappresentano trapianti difficili, trapianti con un’applicabilità limitata. Ma questi, ripeto, sono solo alcuni dei nuovi programmi con i quali cerchiamo di colmare, almeno in parte, la discrepanza tra domanda e offerta d’organi per il trapianto. Per soddisfare la lista d’attesa dei tanti pazienti che necessitano di trapianto avremmo bisogno di risorse più importanti.

Proprio in questo quadro di difficoltà a sopperire a tutte le richieste di trapianto d’organo, come s’inserisce, dottor De Carlis, il problema dell’aumento dei casi di cirrosi epatica?

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

In Italia, similmente a molti altri Paesi del mediterraneo (soprattutto Grecia e Spagna), c’è un altissima incidenza di cirrosi, soprattutto da epatite virale B e C. Con l’epatite B in genere otteniamo un ottimo risultato nel post-trapianto perché abbiamo a disposizione dei sieri che bloccano la replicazione virale. Per l’epatite C il risultato non è altrettanto soddisfacente, anche se ci sono alcuni schemi terapeutici che ci aiutano a ridurre la replicazione virale, a limitare la recidiva dell’epatite. C'è ancora una quota consistente di pazienti trapiantati in cui si sviluppa un'epatite del post-trapianto, e a volte dobbiamo ritrapiantare a distanza di anni a causa dello sviluppo di una cirrosi o di una neoplasia sul fegato. Anche questa situazione rende necessario l’aumento del numero delle donazioni, e io credo che nelle Regioni (quelle in particolare nelle quali l’offerta di donazioni è più carente) si dovrebbe investire di più, implementando soprattutto il sistema organizzativo che “sta dietro” al trapianto e alla cultura della donazione. La discrepanza tra domanda e offerta di donazioni di cui prima dicevo riguarda molto da vicino la situazione degli ospedali italiani: in alcuni di questi la percentuale di donazioni è altissima, ma è molto bassa in molti altri ospedali, specie di grandi dimensioni, con vasti bacini d’utenza. Vi sono dunque grossi ospedali che non hanno donazioni. È in questa direzione che la discrepanza andrebbe un po' colmata, implementando appunto tutta la parte organizzativa del trapianto - in particolare l’organizzazione degli staff medico-infermieristici e dei reparti di rianimazione - in modo da poter sostenere uno sforzo importante, sempre molto alto, molto impegnativo, quale è quello della donazione.

Sotto quali aspetti, in particolare, quello della donazione è uno sforzo molto alto?

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

Lo è in termini di energie, di mezzi, di costi, di personale sanitario. È uno sforzo molto alto perché si tratta di mantenere le funzioni vitali presenti in un cadavere (il donatore), e ciò non è affatto facile. Più precisamente: nel momento in cui un individuo viene considerato donatore, significa che quell’individuo è già deceduto; ebbene, non è facile tenere attive le funzioni vitali in un deceduto, in un morto: bisogna tenerle attive per almeno 6-12 ore, ovvero per il tempo che è necessario per poter arrivare a eseguire il prelievo dell’organo. Questo, per l’appunto, è uno sforzo non indifferente. Uno sforzo che, per essere meglio sostenuto, richiederebbe un’ulteriore implementazione sul piano organizzativo.

Diversa, in quanto a rapporto tra domanda e offerta d’organi per il trapianto, è la situazione che riguarda i trapianti di pancreas: una situazione che, come apprendiamo dalle parole del dottor Sansalone, non presenta problemi di lunghe liste d’attesa. Ma anche una situazione che chiama in causa problemi di sensibilizzazione generale nei confronti di una procedura che costituisce già un’opzione terapeutica e, nondimeno, una situazione che implica problemi di differente convincimento da parte delle varie “categorie” mediche.

Dottor Sansalone, anche l’attività di trapianto di pancreas soffre di una inadeguata donazione d’organo? Quali sono mediamente i tempi d’attesa per ricevere un pancreas, qui all’Ospedale Niguarda?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Io ritengo che, verosimilmente, quello del trapianto di pancreas sia l’unico settore di trapianti in cui non manchino organi da trapiantare. Quanto ai tempi d’attesa, in questo Centro trapianti dell’ospedale Niguarda (così come negli altri pochi Centri nei quali viene eseguito questo tipo di trapianto) in media si riesce a ricevere un pancreas entro 4-5 mesi da quando si viene messi in lista. Quindi non c’è una lunga attesa, né pertanto un problema di richieste superiori alle donazioni. Semmai c’è un problema al contrario, dovuto al fatto non vi è da parte dei diabetologi la convinzione dell’utilità di questo trapianto. Essendo naturalmente i diabetici sotto la giurisdizione clinica dei diabetologi, è chiaro che una maggiore sensibilità da parte dei diabetologi sui vantaggi offerti dal trapianto del pancreas sia un argomento di fondamentale importanza. Oggi i pazienti diabetici possono realmente avvantaggiarsi di questa procedura, una procedura che ormai offre risultati eccellenti: qui all’ospedale Niguarda, attualmente, sul totale dei diabetici sottoposti a trapianti di pancreas abbiamo più del 92-93% di pazienti che, a distanza di circa tre anni dal trapianto, sono non più diabetici. Sono persone, quindi, restituite a uno stile di vita uguale a quello di qualsiasi altra persona sana, e non soltanto per ciò riguarda l’alimentazione: possono infatti anche praticare attività fisica quanto vogliono, possono avere una loro vita sessuale e, più in generale, sono restituiti a una vita di relazione, affettiva e lavorativa esattamente come quella della popolazione normale. Ovviamente rimane il fatto che devono sottoporsi a dei controlli regolari in ospedale soprattutto perché seguono delle terapie immunosoppressive (con farmaci di ultima generazione che non provocano grandi effetti collaterali), ma, per il resto, conducono per l’appunto uno stile di vita normale.

“Stato dell’arte” del trapianto di fegato vs. il trapianto di pancreas.

Dottor De Carlis, è noto che il trapianto di fegato non è più una terapia “sperimentale”. Ma può realmente, questo tipo di trapianto, essere oggi considerato una vera e propria terapia consolidata, una terapia “reale” per i tanti pazienti affetti da gravi patologie epatiche?

■ Dottor Luciano De Carlis (U.O. Trapianti del fegato):

Il trapianto di fegato, ormai (e così come confermato dalle varie “consensus conferences” che sono state svolte a livello mondiale), è una terapia consolidata. Noi qui all’Ospedale Niguarda di Milano eseguiamo circa 70 trapianti di fegato all’anno, con una percentuale di risultati positivi annuali che supera il 95%. Complessivamente, in quest’ospedale, sono stati eseguiti più di 800 trapianti di fegato. Un’attività, questa, che è stata implementata notevolmente in questi ultimi anni, anche con trapianti di “split liver”, cioè di trapianti di parti di fegato da donatore cadavere oppure, nel caso di donatore vivente, di trapianto di parti di fegato da donatore consanguineo vivente. Una delle ragioni per cui il trapianto da vivente ha un suo significato in pazienti selezionati per il trapianto di fegato è costituito, in particolare, dalla similarità genetica tra donatore e paziente che deve ricevere il trapianto, poiché in genere si tratta di consanguinei (genitori-figli, fratelli-sorelle, etc.): ciò consente di usare efficacemente la terapia immunosoppressiva, anche in maniera ridotta; perciò, proprio perché nel trapianto da vivente è possibile ridurre la terapia di immunosoppressione, lo stesso tipo di trapianto offre un buon risultato anche in pazienti affetti da patologie epatiche gravi, che invece (con altro tipo di trapianto, non da vivente - n.d.a.) potrebbero comportare notevoli problemi con terapie immunosoppressive più massicce. Quanto, invece, al trapianto di fegato da cadavere, si tratta di un tipo di intervento che ormai viene eseguito regolarmente, e con risultati veramente eccellenti, in tutte le categorie di età: lo si esegue perciò anche nel bambino per il trattamento di tutte le patologie congenite, lo si esegue nell’adulto, nel giovane e anche nell’anziano. In genere, in Italia si considera di non superare i 60-65 anni di età, soprattutto in presenza di complicazioni di tipo cardiovascolare che, così com’è stato osservato in pazienti ultrasessantacinquenni, possono comportare alti rischi di mancata riuscita dell’intervento. Qualora invece non vi siano controindicazioni cardiovascolari, né altre particolari controindicazioni di carattere generale, noi non escludiamo affatto per il trapianto di fegato anche pazienti di età molto avanzata.

Complessivamente, si può affermare che il trapianto di fegato è diventato una forma di terapia reale di varie forme di insufficienza epatica, così come di varie forme di neoplasie del fegato: si tratta dunque, ormai, di un trattamento consolidato, da considerare come fosse un intervento di chirurgia maggiore, e non più come un tipo di intervento sperimentale, quale invece poteva essere considerato 10-15 anni fa. Che il trapianto di fegato sia una delle opzioni terapeutiche lo hanno capito anche gli internisti, ovvero gli epatologi: oggi la tecnica chirurgica del trapianto di fegato è diventata molto standardizzata e anche molto raffinata sotto tutti i punti di vista, pur rimanendo l’intervento più complesso nell’ambito della chirurgia generale specialistica. Oggi un trapianto di fegato dura in genere dalle 4-6 ore, non più le 24 ore che, in media, lo stesso tipo di trapianto richiedeva vent’anni fa. Inoltre disponiamo di farmaci antirigetto eccezionali, legati ad effetti collaterali davvero minimi. Ormai, quindi, il trapianto di fegato può essere offerto a tutte le persone che siano affette da una grave patologia epatica, anche di tipo neoplastico, posto ovviamente che non vi siano delle controindicazioni, quali per esempio quelle di tipo cardiologico, oppure di tipo respiratorio o, ancora, posto che non vi siano delle neoplasie troppo estese, perché in quest’ultimo caso otterremmo, dopo il trapianto e le terapie di immunosoppressione, una ripresa della patologia neoplastica anche in maniera galoppante.

Dottor Sansalone, stando a quello che è il perfezionamento dello “stato dell’arte” del trapianto di pancreas, può proprio questo tipo di trapianto rappresentare un’opzione praticabile anche su scala più vasta, per i tanti diabetici insulinodipendenti? E se sì, lo è solo per i diabetici più giovani, o anche per i pazienti in età avanzata?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Questa è una domanda molto interessante, che mi dà modo di fare alcune precisazioni particolarmente importanti circa le procedure di selezione del paziente. Una prima precisazione riguarda la meticolosità degli studi pre-operatori che vanno eseguiti sul paziente diabetico, dacché solo studiando approfonditamente il paziente possiamo essere in grado di sapere quali e di quale entità saranno i vantaggi che il paziente stesso potrà ottenere dal trapianto di pancreas. Premesso che riteniamo che il paziente che abbia un problema di controllo glicemico segua una terapia insulinica più che adeguata – e io parto dal presupposto che le terapie insuliniche messe a punto dai diabetologi siano sempre terapie ottime – sappiamo anche, tuttavia, che vi è un sottogruppo numeroso di pazienti diabetici insulinodipendenti in cui la terapia insulinica non è in grado di proteggerli dagli effetti collaterali della malattia, effetti che oggi siamo in grado di valutare con precisione proprio grazie a una serie di studi molti accurati, molto approfonditi, e che in particolare comprendono: fundus oculi, per valutare le condizioni di partenza di retinopatia; elettromiografia eseguita sugli arti inferiori; curve da carico glicemico con controllo della glicemia durante le 24 ore; studi di cardiocircolo e esami di coronarografia; biopsia renale, per valutare i danni a carico dei reni. Disponiamo quindi, oramai, di una serie di metodiche che ci consentono di quantificare esattamente i danni provocati dal diabete nonostante la terapia insulinica ben condotta. Sulla base di questo, quindi valutando attentamente il grado di insulto che la malattia ha prodotto su alcuni organi, noi siamo in grado di decidere se un paziente merita di essere considerato o no per il trapianto.

Dottor Sansalone, sulla base di questi studi che eseguite sulla popolazione diabetica, in quale fascia d’età il rischio che la malattia diabetica danneggi i vari organi si dimostra più grave? E questo rischio, che come ha spiegato è connesso al ripetersi dei vari episodi di scompenso glicemico, perché può rendere improponibile il ricorso al trapianto di pancreas nel trattamento del diabete?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Come ho già avuto modo di spiegare, vi è una consistente quota di pazienti diabetici – pazienti affetti da diabete mellito sorto durante l’infanzia o la prima infanzia – che nonostante la terapia insulinica non riescono a controllare bene il metabolismo glucidico e che dunque vanno incontro a numerosi episodi di iperglicemia e di ipoglicemia: episodi, questi, che nel lungo periodo provocano danni gravissimi a carico dei vari organi e che rendono via via più grave il grado d’insulto della malattia diabetica sui vari organi. Ebbene, noi oggi sappiamo che, quando questi pazienti diabetici raggiungono l’età di 50-55 anni, essi presentano dei danni vascolari, cerebrali, neurologici, nefrologici tali da non essere più recuperabili e – sottolineo – non più recuperabili neanche qualora venisse eseguito un trapianto di pancreas che riuscisse a riportare alla condizione di euglicemia. L’altra precisazione importante, allora, è che l’età è un fattore dirimente: pertanto, i pazienti diabetici che noi riteniamo debbano essere proposti al chirurgo per il trapianto d’organo sono quelli che, nonostante la terapia insulinica, cominciano a presentare quei problemi di danno a carico dei vari organi, danni che però proprio con un trapianto di pancreas possono ancora essere fermati, prima che divengano irreversibili. Quella, precisamente, è la sottopopolazione di diabetici che merita il trapianto di pancreas, ovvero che dovrebbero essere sottoposta al trapianto nel più breve tempo possibile, prima che la malattia diabetica provochi sui vari organi un grado d’insulto tale da non rendere più proponibile il paziente per il trapianto.

Considerazioni finali sull’attività di doppio trapianto.

Trapianto combinato e diminuzione del rischio di rigetto.

Dottor Sansalone, quali tipi di doppio trapianto vengono più frequentemente eseguiti qui all’Ospedale Niguarda? E quali sono le Sue considerazioni sull’attività di doppio trapianto più complessivamente considerata? Quali le prospettive?

■ Dottor Cosimo Vincenzo Sansalone (U.O. Trapianti di rene e pancreas):

Qui all’Ospedale Niguarda di Milano, quella del doppio trapianto è un’attività ormai frequente. Mi riferisco in particolare al trapianto del rene e al trapianto di pancreas combinati, un tipo di intervento che (qui come in altri Centri trapianti, in Italia e in altri Paesi) viene eseguito anche in molti pazienti diabetici allorché gli stessi, quando arrivano ad essere considerati per il trapianto di pancreas, abbiano il rene già non più funzionante. Ma un altro tipo di doppio trapianto che, sempre qui all’Ospedale Niguarda, eseguiamo con una certa frequenza è quello di fegato-rene, utile nei malati affetti da cirrosi epatica e che vadano incontro a un’insufficienza renale. Da ricordare, pure, è il doppio trapianto cuore-rene, che anche ultimamente è stato eseguito in pazienti in lista d’attesa per il trapianto di cuore (dodici casi, nella fattispecie) e nei quali lo sviluppo d un’insufficienza renale era stato causato proprio dall’insufficienza cardiaca di cui erano portatori.

Stante, dunque, l’intensità e la frequenza dell’attività di doppio trapianto praticata in quest’ospedale, è opportuno allora esprimere un’ultima considerazione sul doppio trapianto fegato-pancreas che in questo stesso ospedale Niguarda, per la volta in Italia, è stato eseguito e che da più parti è stato considerato “straordinario”: in realtà, la “straordinarietà” di quell’intervento deriva soltanto dal fatto che l’organo del fegato e quello del pancreas non erano mai stati trapiantati assieme prima d’allora; ma in realtà, come già ricordato, l’attività di doppio trapianto – cioè di due organi in un intervento combinato – noi la eseguiamo già da tempo.

Ciò che invece è particolarmente interessante evidenziare, e che sempre più stiamo rilevando proprio nel corso della nostra attività di trapianti combinati, è che il doppio trapianto presenta un grande vantaggio anche dal punto di vista immunologico: abbiamo infatti constatato che nel doppio trapianto - e mi riferisco in particolare al doppio trapianto di cuore e rene – gli organi tendono a rigettare meno. Lo stesso dicasi per il trapianto di fegato-rene: anche in quel caso, eseguendo un trapianto combinato, abbiamo constatato che l’uno e l’altro degli organi (dunque sia il fegato, sia il rene) rigettano meno di quanto invece non rigettino nel paziente trapiantato solo sul fegato oppure trapiantato solo sul rene. Un risultato, questo, i cui i meccanismi eziopatologici non ci sono ancora perfettamente noti e che probabilmente è da ricondursi a particolari dinamiche immunologiche di tolleranza che si creano nel paziente. Ma è anche un aspetto che apre campi d’indagine e problematiche scientifiche di grande fascino, e che sicuramente fa del doppio trapianto una procedura d’interesse straordinario soprattutto per quanto riguarda la sopravvivenza a distanza degli organi trapiantati. Quindi, anche da questo punto di vista, mi sentirei di affermare che il doppio trapianto fegato-pancreas qui recentemente eseguito non è un ‘evento’ che non si ripeterà più: anzi, siamo convinti che la procedura potrà dimostrarsi molto utile in un grande numero di pazienti (pazienti che presentino caratteristiche cliniche simili a quelle che presentava il paziente da noi trapiantato per il fegato-pancreas), i quali per l’appunto potrebbero giovarsi dei molteplici vantaggi offerti dal doppio trapianto.